單細胞轉錄組分析結果表明：Ⅱ型糖尿病主動(dòng)脈經(jīng)歷了顯著(zhù)的病理重塑，其特征是VSMС過(guò)度增殖、從收縮狀態(tài)向合成狀態(tài)的表型轉換以及遷移能力增強。

通過(guò)轉錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究確定蛋白去乙?；^(guò)程是導致糖尿病血管病變的重要誘因。進(jìn)一步研究發(fā)現，使用高糖高棕櫚酸處理血管平滑肌細胞后，SIRT6以Importin13（IPO13）的依賴(lài)方式從細胞核向細胞質(zhì)轉位。糖酵解異常是糖尿病性血管病變的關(guān)鍵誘因。

該研究旨在探究細胞質(zhì)中的SIRT6是否對糖尿病性血管病變中的糖酵解過(guò)程起到調節作用。結果顯示，SIRT6通過(guò)與ENO3（一種催化2-PGA轉化為PEP的關(guān)鍵糖酵解酶）相互作用，從而去乙?；疭IRT6，從而降低了其活性，進(jìn)而加劇了在高血糖和高血脂條件下發(fā)生的糖酵解重編程過(guò)程。

H?S是一種氣體信號分子，主要通過(guò)半胱氨酸殘基的巰基硫化修飾作用來(lái)調節底物蛋白的功能。研究發(fā)現H?S通過(guò)靶向SIRT6起到了改善糖酵解重編程的作用。在穩態(tài)狀態(tài)下，H?S對維持各種器官的生理功能至關(guān)重要，并且內源性H?S水平與許多生物活動(dòng)相關(guān)，例如糖尿病和代謝失調。

在該研究中，H?S減緩了血管平滑肌細胞的增殖以及收縮合成表型的轉變。我們認為其潛在機制可能涉及多種途徑。一方面，H?S減少了活性氧的生成；另一方面，它增強了SIRT6在C141位點(diǎn)的硫巰基化修飾。作者證實(shí)SIRT6保守活性中心的C141位點(diǎn)是H2S調節SIRT6功能的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

綜上所述，胞質(zhì)SIRT6通過(guò)促進(jìn)病理性糖酵解參與糖尿病血管重塑。其中SIRT6在Importin 13（IPO13）介導下由核轉位至胞質(zhì)。進(jìn)一步研究發(fā)現，胞質(zhì)內積聚的SIRT6與糖酵解關(guān)鍵酶烯醇化酶3（ENO3）發(fā)生直接相互作用，促進(jìn)ENO3去乙?；?，增強下游磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）生成，從而誘導糖酵解重編程，最終導致糖尿病血管病變的病理性改變。此外，外源性硫化氫（H?S）通過(guò)誘導SIRT6第141位半胱氨酸發(fā)生S-巰基化修飾，阻斷SIRT6-ENO3相互作用，抑制病理性糖酵解并減輕VSMC過(guò)度增殖。該研究提出的SIRT6-ENO3信號軸通過(guò)調控血管糖酵解重編程參與糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展，為靶向胞漿SIRT6作為糖尿病血管并發(fā)癥的潛在治療策略提供了新的理論依據。

總體而言，該研究通過(guò)整合多組學(xué)分析、動(dòng)物模型驗證和細胞功能實(shí)驗，全面揭示了細胞質(zhì)SIRT6-ENO3軸調節糖酵解重編程和VSMC增殖相關(guān)血管重塑的新機制。研究發(fā)現高血糖和高血脂通過(guò)氧化應激和IPO13依賴(lài)的核輸出過(guò)程促進(jìn)SIRT6細胞質(zhì)易位，易位的SIRT6通過(guò)去乙?；疎NO3增強其酶活性，驅動(dòng)糖酵解重編程和血管平滑肌細胞異常增殖。更重要的是，外源性硫化氫通過(guò)恢復SIRT6第141位半胱氨酸的S-硫氫化修飾，抑制其細胞質(zhì)易位并減弱ENO3活性，從而改善糖尿病血管病變。

這項研究首次闡明了細胞質(zhì)SIRT6在糖尿病血管病變中的病理作用，為理解糖酵解重編程與血管重塑的分子聯(lián)系提供了重要理論依據。該發(fā)現不僅豐富了對SIRT6功能多樣性的認識，更為開(kāi)發(fā)針對糖尿病血管并發(fā)癥的新型治療策略開(kāi)辟了重要途徑。特別是硫化氫作為內源性保護因子的作用機制解析，為臨床轉化應用提供了有力支撐，有望為改善糖尿病患者血管功能和預后帶來(lái)新希望。

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