WES & RNA-seq揭示復發(fā)性小細胞肺癌化療耐受性的分子機制

作為世界范圍內頭號殺手的肺癌，相信大家并不陌生，針對肺癌的研究也是不計其數，我們之前也介紹過(guò)肺癌的分類(lèi)及其治療方法，肺癌根據腫瘤細胞大小，肺癌分為兩類(lèi)：小細胞肺癌（SCLC）及非小細胞肺癌，SCLC是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，其倍增時(shí)間短、并有早期轉移的傾向。

? ? ? 肺癌的治療方法主要有以下幾種：

• 外照射放療
  通過(guò)高強度射線(xiàn)照射腫瘤，造成不可修復的DNA損傷以殺死腫瘤細胞；
• 化療
  通過(guò)藥物來(lái)治療腫瘤及轉移；可單藥或聯(lián)合用藥；但該方案也可殺死正常分裂中的細胞；
• 靶向治療
  針對腫瘤中特有的分子進(jìn)行治療，可以阻斷腫瘤生長(cháng)、但并不一定殺死腫瘤細胞；該治療相比化療而言更具特異性，但需要詳盡了解腫瘤的突變或其他獨特特征；該類(lèi)藥物有抗體、血管生成抑制劑等；
• 激光治療或內照射治療
  高強度射線(xiàn)照射表淺腫瘤或早期實(shí)體性腫瘤?？墒紫葢媚承┧幬铮ㄈ绻饷魟?，使其進(jìn)入腫瘤細胞后再應用特定波長(cháng)的微波進(jìn)行激光治療、?激活這些藥物從而破壞腫瘤細胞。FDA已批準卟吩姆鈉（porfimer?sodium）用作NSCLC治療的光敏劑；
• 立體定向放射手術(shù)
  非外科治療方案，通過(guò)影像引導下腫瘤定位，利用γ射線(xiàn)或X線(xiàn)單次或多次照射腫瘤組織。這一放療方法可導致DNA非特異性位點(diǎn)的損傷，主要用于腦腫瘤，但也可用于NSCLC及其他腫瘤；
• 手術(shù)
  如果腫瘤位置可以手術(shù)，則可在腫瘤發(fā)展的早期通過(guò)手術(shù)切除；也可切除進(jìn)展期腫瘤以防止進(jìn)一步生長(cháng)。

 

? ? ? 事實(shí)表明，雖然新診斷的SCLC患者對鉑化療的初期治療通常會(huì )有顯著(zhù)的效果，但大多數患者復發(fā)后病情迅速惡化，難以進(jìn)一步治療。因此，了解化療耐受性的分子基礎和識別治療缺陷對于改善復發(fā)性SCLC患者預后是至關(guān)重要的。

? ? ? 近日，Alex H. Wagner等研究者發(fā)表在“NATURE COMMUNICATIONS”上的文章中，作者通過(guò)高通量測序對SCLC的化療耐受性的分子機制進(jìn)行了研究，作者對12例來(lái)自處于診斷時(shí)期和復發(fā)時(shí)期的患者的配對SCLC腫瘤樣本，以及18例患者的非配對復發(fā)樣本，進(jìn)行全外顯子組測序。在復發(fā)樣本鑒定到了多個(gè)體細胞拷貝數變異，包括ABCC1的增加，以及MYCL、MSH2和MSH6的缺失。作者還對30例患者中18例復發(fā)樣本進(jìn)行了腫瘤RNA測序。結果表明，ASCL1低表達亞型和WNT激活在復發(fā)樣本中富集。通過(guò)敲低APC激活化療敏感性SCLC細胞系中的WNT信號，可以誘導產(chǎn)生化療耐受性。此外，體外誘導的耐化療細胞系中，WNT活性增加?？偟膩?lái)說(shuō)，此研究結果表明WNT信號激活是復發(fā)性SCLC化療耐受性的一種分子機制。

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