非編碼RNA 與結腸癌

導讀

研究背景：

結腸癌是全世界最常被診斷的消化道癌癥之一。在美國，結腸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，肺癌和前列腺癌，位居第四，是僅次于肺癌的第二大死亡原因。據估計，美國有超過(guò)150萬(wàn)大腸癌（CRC）患者，到2020年將有104,610例新病例。在中國，CRC是被診斷出的五大癌癥之一。廣泛的結腸鏡檢查降低了CRC的發(fā)生率。由于包括結腸切除術(shù)，化學(xué)療法和免疫療法在內的治療方法的改進(jìn)，結腸癌患者的總體5年相對生存率約為64%。盡管飲食，微生物及其代謝產(chǎn)物與結腸癌發(fā)生有關(guān)，但CRC發(fā)生的詳細機制仍不清楚。因此，闡明結腸癌發(fā)生的分子機制至關(guān)重要。
近年來(lái)，已證明非編碼RNA（ncRNA）參與結腸癌的發(fā)生和發(fā)展。眾所周知，ncRNA屬于一類(lèi)轉錄本，主要被翻譯成蛋白質(zhì)，它們在各種細胞和生理過(guò)程中也起著(zhù)重要作用。長(cháng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的長(cháng)非編碼RNA（LncRNA）通常通過(guò)競爭內源RNA（ceRNA）參與多種生物過(guò)程，包括細胞增殖，分化，發(fā)育，凋亡和轉移。LncRNA可以與RNA，DNA和蛋白質(zhì)相互作用，形成RNA-RNA，RNA-DNA，RNA-蛋白質(zhì)復合物，從而通過(guò)多種機制調節基因表達，包括轉錄調節，mRNA穩定性和翻譯。LncRNA可以充當蛋白質(zhì)的引導分子，支架或誘餌分子，以回收蛋白質(zhì)或RNA。LncRNA也可以影響染色質(zhì)的結構并調節基因表達。
另外，環(huán)狀RNA（circRNA）是屬于具有環(huán)狀結構的新型ncRNA，并參與致癌作用。CircRNA不僅可以充當miRNA和RNA結合蛋白的海綿，而且還可以作為mRNA轉錄調節劑和蛋白質(zhì)翻譯的模板。
LncRNA和circRNA已被發(fā)現與包括結腸癌在內的多種人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在這篇綜述中，作者總結了lncRNA和circRNA在人類(lèi)結腸癌發(fā)生和惡性進(jìn)展中的功能和機制。

結論：

lncRNA和circRNA在結腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。靶向這些非編碼RNA可能有助于在結腸癌患者中獲得治療益處。已經(jīng)確定了幾種化合物來(lái)調節人結腸癌中lncRNA的表達。例如，ginsenoside Rg3降低大腸癌Caco2細胞中lncRNA CCAT1的表達，從而抑制細胞生長(cháng)，遷移和侵襲。兩種抗癌藥3,3’- diindolylmethane 和doxycycline可調節HCT-116和HT-29結腸癌細胞中的幾種lncRNA 。不同的化療藥物（5- fluorouracil, oxaliplatin 和irinotecan）可提高linc00973在結腸癌HT-29和HCT116細胞系中的表達。此外，糞便lncRNAs的鑒定可能對大腸癌的早期檢測有用。

中文題目：lncRNA在結腸癌中的功能和機制
英文題目：Long noncoding RNAs functions and mechanisms in colon cancer
發(fā)表期刊：molecular cancer
影響因子：15.3
發(fā)表時(shí)間：2020.11.28
作者：Sian Chen & Xian Shen
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33246471/

詳細結果

一、 lncRNA在結腸癌中的作用

越來(lái)越多的證據表明，lncRNA在結腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，一項研究使用TCGA數據集的RNA測序數據在結腸腫瘤中鑒定了大約200個(gè)差異表達的lncRNA。LncRNA與患者預后，細胞增殖，細胞凋亡，細胞轉移和侵襲，細胞周期，上皮-間質(zhì)轉化（EMT），癌癥干細胞（CSC）和耐藥性相關(guān)（圖1）。

圖1

二、LncRNA與患者預后相關(guān)

據報道，lncRNA的異常表達與結腸癌的臨床病理參數有關(guān)。例如，ZEB1-AS1的表達在結腸腺癌組織中顯著(zhù)升高，這與TCGA數據庫集的數據一致。與正常結腸組織細胞相比，ZEB1-AS1在結腸腺癌細胞系（包括SW480，HT29，LS174T，HCT116和DLD-1）中觀(guān)察到高表達。ZEB1-AS1增加與結腸癌患者的晚期，淋巴結轉移和遠處轉移有關(guān)。此外，ZEB1-AS1上調的患者生存期較差。

FAM83H-AS1是幾種癌癥中失調的lncRNA之一，通過(guò)RNAscope原位雜交分析顯示其在結腸癌患者中高表達，并且與較短的總生存時(shí)間有關(guān)。在結腸癌標本中，觀(guān)察到FAM83HAS1與Tmad-β信號轉導的關(guān)鍵因素Smad1 / 5/9水平呈負相關(guān)。這項研究的結果表明，FAM83H-AS1部分通過(guò)調節TGF-β信號傳導在結腸癌中發(fā)揮作用。在結腸癌腫瘤組織中觀(guān)察到了LINC01296的高表達，這也與晚期Dukes分期，預后差和生存期短有關(guān)。同樣，LINC01234在結腸癌組織中高表達，而LINC01234上調的結腸癌患者的生存時(shí)間較短。ENST00000455974表達與DNA不匹配修復熟練的結腸癌TNM分期和遠處轉移相關(guān)。而且，ENST00000455974水平從正常結腸，腺瘤，癌和轉移性結腸癌組織的進(jìn)展中增加。細胞骨架調節劑RNA（CYTOR），也稱(chēng)為L(cháng)inc00152，在結腸癌患者中上調，可能是預后不良的預測因素。CYTOR表達水平與結腸癌患者的TNM分期，無(wú)病生存期和總生存率相關(guān)。LncRNA漿細胞瘤變體易位1（PVT1）表達在結腸癌組織中顯著(zhù)增加，并與結腸癌患者的淋巴結轉移，臨床分期和生存時(shí)間相關(guān)。

一組研究表明，lncRNA SBDSP1在結腸癌組織中升高，并進(jìn)一步與結腸癌患者的分化，浸潤深度，TNM分期和生存時(shí)間相關(guān)。ZFAS1在結腸癌標本中過(guò)表達，并且與TNM分期，血管浸潤和轉移相關(guān)。此外，結腸癌患者的血漿中ZFAS1的水平較高。HNF1A-AS1在結腸癌腫瘤中的表達也較高，并且與結腸癌患者的晚期，轉移和生存時(shí)間有關(guān)。

三、 LncRNA調節細胞增殖

越來(lái)越多的證據表明，lncRNA在細胞增殖的調控中起著(zhù)重要的作用。多項研究表明，lncRNA失調與結腸癌細胞的增殖有關(guān)。ZEB1-AS1過(guò)表達通過(guò)在結腸腺癌細胞中海綿化miR-455-3p來(lái)促進(jìn)p21活化激酶2（PAK2）的表達，從而促進(jìn)細胞生長(cháng)。LINC01082在結腸癌組織中下調，而LINC01082上調抑制SW480和SW620結腸癌細胞中的細胞增殖。發(fā)現LINC01296沉默可通過(guò)靶向miR-21a抑制結腸癌細胞中的細胞增殖。

據報道，結腸癌組織中?；撬嵘险{的基因1（TUG1）的表達更高，而p63的下調增加了HCT116和LoVo結腸癌細胞中TUG1的表達。此外，敲低TUG1抑制HCT116和LoVo細胞的增殖。同樣，另一項研究表明，敲低TUG1會(huì )阻止結腸癌細胞的增殖，并阻礙體內腫瘤的生長(cháng)。LncRNA小核仁RNA宿主基因7（SNHG7）在結腸晚期腺瘤和早期結腸癌中過(guò)表達，而HT29細胞中的SNHG7下調通過(guò)與miR-193b相互作用和抑制K-ras / ERK / cyclin D1來(lái)抑制細胞增殖。此外，LINC01234通過(guò)與miR-642a-59競爭性結合，通過(guò)絲氨酸羥甲基轉移酶2（SHMT2）的上調來(lái)增強結腸癌細胞的增殖。

據報道，LncRNA DMTF1v4在結腸癌組織中過(guò)表達，而HT-29細胞中的DMTF1v4敲低可通過(guò)抑制p-ERK，p-JNK和p-p38抑制細胞增殖。值得注意的是，敲低DMTF1v4會(huì )延遲裸鼠的結腸腫瘤生長(cháng)。

四、LncRNA調節細胞凋亡

據報道，LncRNA可控制結腸癌中的細胞凋亡。體外和體內實(shí)驗表明，PCAT6通過(guò)促進(jìn)EZH2和H3K4me3在A(yíng)RC區的富集來(lái)抑制細胞凋亡，從而導致結腸癌細胞的ARC轉錄活性增加。DMTF1v4下調通過(guò)上調凋亡相關(guān)蛋白的表達誘導結腸癌細胞凋亡。SNHG1過(guò)表達可能通過(guò)Wnt /β-catenin信號通路抑制結腸癌細胞凋亡。HT29結腸癌細胞中FAL1的下調可刺激細胞凋亡，表明FAL1可能抑制細胞凋亡并增加細胞的增殖。

在另一項研究中，lincDUSP的下調可誘導患者來(lái)源的結腸癌細胞凋亡。已證明LINC00261過(guò)表達可促進(jìn)細胞凋亡，而lncRNA ZFAS1阻止結腸癌細胞凋亡。此外，致癌lncRNA TUG1抑制HCT116和LoVo結腸癌細胞的凋亡。

五、LncRNA調節侵襲和轉移

報道顯示，LncRNA在調節結腸癌細胞的遷移，侵襲和轉移中具有關(guān)鍵作用。ZEB1-AS1通過(guò)使miR455-3p海綿化來(lái)增加PAK2的表達，從而促進(jìn)細胞的侵襲和遷移，從而導致結腸癌細胞的轉移。LINC01082的上調抑制了SW480和SW620結腸癌細胞的遷移和侵襲，表明LINC01082在結腸癌中具有抗腫瘤活性。

研究表明，LINC01296下調通過(guò)靶向miR-21a來(lái)抑制結腸癌細胞的侵襲活性。此外，敲低TUG1表達可以減弱HCT116和LoVo結腸癌細胞的遷移。LncRNA HULC通過(guò)調節miR-613 / RTKN在結腸癌細胞中的表達來(lái)抑制細胞遷移和侵襲。

研究表明，CYTOR的抑制作用會(huì )阻止結腸癌細胞的遷移和侵襲，而CYTOR的過(guò)表達則會(huì )促進(jìn)結腸癌細胞的轉移。從機制上講，CYTOR通過(guò)與β連環(huán)蛋白相互作用來(lái)增強結腸癌的細胞侵襲和轉移特性。SNHG1的上調通過(guò)Wnt /β-catenin信號通路的調控提高細胞遷移和侵襲。體外侵襲測定結果表明，FAL1增加了對人結腸癌細胞的侵襲。值得注意的是，FAL1部分通過(guò)調節結腸癌細胞中Bcl-2，TGFβ1，p65和PCNA的表達來(lái)促進(jìn)細胞侵襲。

六、LncRNA調節細胞周期

已經(jīng)發(fā)現LncRNAs可控制結腸癌細胞的細胞周期。例如，lncRNA BC200可能通過(guò)降低β-catenin水平降低細胞周期蛋白D1，細胞周期蛋白E和cMyc的表達來(lái)誘導細胞周期停滯在G0 / G1期。lincDUSP的下調可能通過(guò)調節細胞周期控制途徑來(lái)誘導結腸癌細胞停滯在S期。在大多數結腸癌中，lncRNA MYU（c-Myc的下游靶標）水平升高，并通過(guò)其與hnRNP-K的相互作用以及隨后在結腸癌細胞中CDK6的穩定化，增強了細胞周期過(guò)程中的G1-S過(guò)渡。此外，lncRNA MYU可促進(jìn)CRC細胞的增殖和致瘤性。

七、LncRNA調節癌癥干細胞

越來(lái)越多的證據表明，CSC在腫瘤發(fā)生，轉移，復發(fā)和耐藥性中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。LncRNA已被驗證可參與人類(lèi)癌癥（包括CRC）中CSC的形成和維持。Lnc34a在結腸CSC中過(guò)表達，可觸發(fā)不對稱(chēng)分裂并促進(jìn)結腸CSC的自我更新。在結腸癌干樣細胞中觀(guān)察到了lncRNA RBM5-AS1表達的增加，RBM5-AS1通過(guò)激活WNT信號通路（通過(guò)與β-catenin的相互作用）來(lái)促進(jìn)細胞生長(cháng)和存活。因此，RBM5-AS1對于維持結腸CSC至關(guān)重要。CCAT2的過(guò)表達增加了結腸癌細胞中CSCs的多個(gè)分子標記的水平，表明CCAT2可能參與了CSCs的發(fā)展。LINC01567（也稱(chēng)為L(cháng)OCCS）在表達CD133 + / CD166 + / CD44 +的結腸CSC中高度表達，其抑制作用是通過(guò)海綿miR-93抑制結腸CSC的增殖，遷移，侵襲和腫瘤異種移植。最近研究表明，linc01106通過(guò)調控miR-449b-5p來(lái)調節Gli家族因子，從而賦予結腸癌增殖，遷移和干性。

八、LncRNA調節EMT過(guò)程

EMT是一種細胞過(guò)程，其中上皮細胞變?yōu)殚g充質(zhì)細胞，使它們具有遷移和轉移的能力。TUG1的下調可部分靶向miR26a-5p和MMP-14，VEGF，MAPK和Hsp27在結腸癌細胞中抑制EMT 。這項研究的結果表明TUG1促進(jìn)結腸癌細胞中的EMT。上皮特性的喪失和間充質(zhì)特征的同時(shí)獲得與CYTOR表達相關(guān)，CYTOR表達上調會(huì )觸發(fā)結腸癌細胞中的EMT。

九、LncRNA調節耐藥性

克服耐藥性是實(shí)現更好的癌癥治療結果的一項重大挑戰，lncRNA已牽涉到耐藥性的發(fā)展。一組報告使用RNA-Seq，RT-qPCR，生物信息學(xué)和鼠類(lèi)腫瘤異種移植模型，在HT-29和HCT-116細胞中，包括LINC00973，LINC00941，CASC19，CCAT1和BCAR4在內的5種lincRNA的表達均發(fā)生了改變。用5-FU，奧沙利鉑和伊立替康進(jìn)行體內和體外治療后。在這五個(gè)lincRNA中，LINC00973在用5-FU，奧沙利鉑和伊立替康治療的結腸癌細胞中最強烈上調。該報告證明lncRNA可能參與結腸癌的耐藥性。

一項研究表明，lncRNA CCAT1在結腸腫瘤標本和結腸癌細胞系以及對5-FU耐藥的細胞中高度表達。CCAT1在結腸癌細胞中的過(guò)表達降低了它們對5-FU的敏感性并促進(jìn)了凋亡率的降低，而敲除CCAT1則在結腸癌細胞中產(chǎn)生相反的作用。這些結果表明，CCAT1參與結腸癌細胞的5-FU抗性。

十、LncRNA參與DNA甲基化和DNA損傷反應

已證明DNA甲基化在染色質(zhì)組織和基因表達中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。DNA甲基化發(fā)生在基因啟動(dòng)子，基因體和基因組的基因間區域，在調節基因表達中很重要。結腸癌細胞中lincDUSP的下調促進(jìn)S期積累和γH2AX形成，表明lincDUSP參與誘導DNA損傷反應。DACOR1的過(guò)表達降低了胱硫醚β-合酶的表達，并抑制了S-腺苷甲硫氨酸的產(chǎn)生，后者是DNA甲基化的重要甲基供體。因此，DACOR1有助于異常的DNA甲基化和結腸癌發(fā)生。此外，該研究表明DACOR1的上調會(huì )重新編程結腸癌細胞（包括基因啟動(dòng)子，基因體和基因間區域）中的全基因組DNA甲基化，從而導致結腸癌細胞中FOS和JUN的抑制以及AP1活性的抑制。

十一、環(huán)狀RNA在結腸癌中的作用

環(huán)狀RNA（circRNA）在結腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)重要作用。circRNA circPPP1R12A在結腸癌組織中高度表達，其在結腸癌患者中的過(guò)度表達與較短的總生存期有關(guān)。CircPIP5K1A在結腸癌組織中過(guò)表達。減少的circPIP5K1A表達減弱細胞活力并降低細胞運動(dòng)性，而circPIP5K1A過(guò)表達則促進(jìn)結腸癌細胞的遷移和侵襲。從機制上講，circPIP5K1A的表達增強會(huì )部分抑制miR-1273a，從而增加結腸癌細胞中AP-1的表達并減輕CDX-2，Zic-1和IRF-4的表達。因此，circPIP5K1A通過(guò)抑制miR-1273a來(lái)增強結腸癌的發(fā)生。circRNA-ACAP2在結腸癌組織中的表達高于正常組織，其敲低可通過(guò)上調miR-21-5p并進(jìn)一步抑制Tiam1（miR-21-的下游靶標）抑制SW480細胞的增殖，遷移和侵襲。

總結

lncRNA和circRNA在結腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。靶向這些非編碼RNA可能有助于在結腸癌患者中獲得治療益處。已經(jīng)確定了幾種化合物來(lái)調節人結腸癌中lncRNA的表達。例如，ginsenoside Rg3降低大腸癌Caco2細胞中lncRNA CCAT1的表達，從而抑制細胞生長(cháng)，遷移和侵襲。兩種抗癌藥3,3’- diindolylmethane 和doxycycline可調節HCT-116和HT-29結腸癌細胞中的幾種lncRNA 。不同的化療藥物（5- fluorouracil, oxaliplatin 和irinotecan）可提高linc00973在結腸癌HT-29和HCT116細胞系中的表達。此外，糞便lncRNAs的鑒定可能對大腸癌的早期檢測有用。

但是，必須解決幾個(gè)重要問(wèn)題，才能全面了解lncRNA在結腸癌發(fā)生中的功能。例如，由于lncRNA在調節各種組織中的幾種細胞過(guò)程中可能具有多功能性，因此需要根據具體情況來(lái)理解lncRNA功能的詳細分子機制。此外，有必要驗證lncRNA的可靠性和敏感性是否足以作為生物標志物在臨床上應用。
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